Op 5 maart 2025 kondigde Ascentage Pharma aan dat haar geneesmiddel olverembatinib een Breakthrough Therapy Designation (BTD) heeft gekregen van het Center for Drug Evaluation (CDE) van de Chinese National Medical Products Administration (NMPA). Deze BTD geldt voor de combinatie met chemotherapie met lage intensiteit voor de eerstelijnsbehandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) acute lymfatische leukemie (ALL).
Dit is de derde BTD (Biologics Treatment Directive) die in China is toegekend aan olverembatinib. De eerste BTD werd in maart 2021 verleend voor de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML-CP) in de chronische fase die resistent zijn tegen en/of intolerant zijn voor tyrosinekinaseremmers (TKI's) van de eerste en tweede generatie. De tweede BTD werd in juni 2023 verleend voor de behandeling van patiënten met een succinaatdehydrogenase (SDH)-deficiënte gastro-intestinale stromale tumor (GIST) die een eerstelijnsbehandeling hadden ondergaan.
Aangekondigd tijdens de 66e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH): Veiligheid en werkzaamheid van olverembatinib (HQP1351) in combinatie met lisaftoclax (APG-2575) bij kinderen en adolescenten met recidiverende/refractaire Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (R/R Ph ALL): Eerste rapport van een fase 1-studie.
Olverembatinib, een nieuwe tyrosinekinaseremmer (TKI) van de derde generatie, wordt goed verdragen en vertoont een sterke en langdurige antileukemische activiteit bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase (CP-CML) die al eerder intensief behandeld zijn, met of zonder T315I-mutatie. Het experimentele lisaftoclax, een nieuwe BCL-2-remmer, heeft klinische antitumorale voordelen laten zien bij patiënten met meerdere hematologische maligniteiten. Momenteel zijn er geen effectieve behandelingsopties beschikbaar voor pediatrische patiënten met recidiverende/refractaire Ph+-ALL. Deze studie is opgezet om de veiligheid, werkzaamheid en het farmacokinetische (PK) profiel van olverembatinib, al dan niet in combinatie met lisaftoclax, te onderzoeken bij kinderen en adolescenten met recidiverende/refractaire Ph+-ALL.
Dit was een open-label fase 1b-studie (NCT05495035) waaraan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar deelnamen met recidiverende/refractaire PhALL die resistent of intolerant waren voor ten minste één tyrosinekinaseremmer (TKI) (eerder gebruik van TKI's werd niet meegenomen als patiënten de T315I-mutatie hadden). Patiënten moesten een adequate Karnofsky/Lansky-prestatiestatusscore en orgaanfunctie hebben. Patiënten met symptomatische aandoeningen van het centrale zenuwstelsel of significante bloedingen die niet gerelateerd waren aan PhALL werden uitgesloten. Olverembatinib werd oraal toegediend in een dosis van 40 mg (volwassen equivalent dosis, AED) om de dag gedurende 2 weken (dagen [D] 1-14), gevolgd door dezelfde dosis olverembatinib in combinatie met lisaftoclax in een toegewezen dosis van 200/400/600 mg (AED) per dag (QD) op dag 13-42 (een dosisopbouw van 3 dagen van dag 13-15 was nodig). Dexamethason 6 mg/m² tweemaal daags werd oraal toegediend (QD) van dag 15-42. De primaire eindpunten omvatten veiligheidsbeoordelingen, algehele responspercentage (ORR), percentage negatieve meetbare residuele ziekte (MRD) en farmacokinetische kenmerken van olverembatinib alleen/in combinatie met lisaftoclax.
Van september 2022 tot juni 2024 werden in totaal 10 patiënten geïncludeerd. De mediane leeftijd (spreiding) was 13,0 (11-15) jaar en 6 patiënten waren man. Het mediane lichaamsgewicht (spreiding) was 49,85 (35,9-86,0) kg. Negen (90,0%) patiënten vertoonden expressie van het p190-transcript en 1 patiënt (10,0%) vertoonde expressie van het p210-transcript. Drie patiënten hadden bij aanvang BCR-ABL1-mutaties [2, T315I; 1, F317L (c.951C>A)]. Nadat 1 patiënt de studie had stopgezet vanwege een epileptische aanval op dag 1 van de eerste behandelingscyclus (C1D1), werden 9 geschikte patiënten opgenomen in het 3+3 dosisverhogingsmodel (n = 6, R/R; n = 3, intolerant): 3 patiënten in elke arm (A, B en C) met toegewezen lisaftoclax-doseringen van respectievelijk 200, 400 en 600 mg (AED). Deze patiënten voltooiden 42 dagen behandeling en werden beoordeeld op de primaire eindpunten. Zes van de 10 patiënten ondervonden hematologische bijwerkingen van graad ≥ 3, waaronder anemie (3/10), neutropenie (7/10) en trombocytopenie (3/10); 1 patiënt had een graad 3 verhoging van de alanine-aminotransferase, wat leidde tot stopzetting van de behandeling, en 1 patiënt kreeg een epileptische aanval op C1D1 (die de studie stopzette). Van de 6 patiënten die evalueerbaar waren voor morfologische respons, waren de percentages voor ORR (complete remissie [CR] + CR met onvolledig herstel van het aantal bloedcellen), partiële respons en geen respons respectievelijk 2 (33,3%), 2 (33,3%) en 2 (33,3%) aan het einde van de olverembatinib-monotherapie (EOM) en 5 (83,3%), 0 en 1 (16,7%) aan het einde van de combinatietherapie met olverembatinib en lisaftoclax (EOC). Vijf van de 7 evalueerbare patiënten bereikten MRD-negativiteit, waarvan 1 aan het einde van de behandeling en 4 aan het einde van de behandeling. Voorlopige farmacokinetische analyses toonden vergelijkbare farmacokinetische kenmerken en een vergelijkbare blootstelling tussen de pediatrische en volwassen populaties voor olverembatinib en lisaftoclax. Er was geen significante accumulatie na meerdere doses en er werden geen geneesmiddelinteracties waargenomen tussen olverembatinib en lisaftoclax.
Deze voorlopige gegevens tonen aan dat olverembatinib in combinatie met lisaftoclax een veilig en effectief behandelingsschema lijkt te zijn voor patiënten met recidiverende/refractaire Ph ALL. Dit schema resulteerde in veelbelovende complete remissies zonder intensieve chemotherapie of immunotherapie. De studie bevindt zich momenteel in de dosisuitbreidingsfase.
Momenteel lopen er in China nog steeds veel klinische onderzoeken naar nieuwe technologieën tegen kanker, waarvoor patiënten worden gezocht. Voor advies over nieuwe geneesmiddelen en technologieën kunt u contact opnemen met de internationale afdeling van het Beijing South Region Oncology Hospital.
Telefoonnummer: 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Referenties
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Geplaatst op: 12 maart 2025