Een Russische universiteitsprofessor van eind zeventig lijdt aan een vergevorderd stadium van multipel myeloom. Na meerdere behandelingen en twee terugvallen van een autologe stamceltransplantatie, hoorde hij over de baanbrekende CAR-T-therapie in China. Hij reisde daarom naar China voor een CAR-T-celtherapie en werd na 13 dagen infusie zonder problemen ontslagen. Bij de laatste controle constateerde de arts een complete remissie (CR).
CAR-T-therapie, ofwel chimere antigeenreceptor T-celtherapie, is een belangrijke doorbraak in gepersonaliseerde cellulaire immunotherapie voor kanker. Het proces omvat het verzamelen van de T-cellen van de patiënt, waarna in vitro genetische modificaties aan de T-cellen worden aangebracht om hun vermogen om kankercellen specifiek te herkennen te verbeteren. Deze gemodificeerde T-cellen (CAR-T-cellen) worden vervolgens teruggegeven aan de patiënt.
KQ-2003 is een CAR T-celtherapieproduct met dubbele targeting van BCMA/CD19, dat gebruikmaakt van de nieuwste parallelle CAR-structuur om de celactiviteit en persistentie te verbeteren. De dubbele CAR-structuur vermindert bovendien de antigeenontwijking die kenmerkend is voor therapieën met een enkele target.
Een prospectieve, door onderzoekers geïnitieerde studie (NCT04714827) in China heeft als doel de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van KQ-2003 CAR-T-cellen te evalueren bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM), met name bij patiënten met extramedullaire ziekte (EMD).
Methode
Deze prospectieve, multicentrische, open-label dosisverhogingsstudie includeert patiënten met recidiverend multipel myeloom (RRMM) die ten minste één eerdere behandelingslijn hebben ondergaan, waaronder een proteasoomremmer (PI), een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en/of anti-CD38. Patiënten ondergingen lymfodepletie met fludarabine (30 mg/m2/dag) en cyclofosfamide (300 mg/m2/dag) op dag -5 tot -3, gevolgd door een eenmalige intraveneuze infusie van KQ-2003 CAR-T-cellen (dag 0) in drie dosisniveaus (DL) op basis van een standaard 3+3-ontwerp: DL1, DL2 of DL3 (1,0, 2,0 of 3,0 × 10⁶ CAR+ cellen/kg). Het doel was om de veiligheid, verdraagbaarheid, voorlopige werkzaamheid en PK/PD-kenmerken te evalueren, en om de maximaal verdraagbare dosis (MTD) en dosisbeperkende toxiciteit (DLT) te bepalen. De hematologische respons werd beoordeeld volgens de IMWG-criteria en de minimale restziekte (MRD) volgens de nieuwe generatie flowcytometrie (NGF). De extramedullaire ziekte (EMD) werd beoordeeld volgens de Proposal Refinement PET Response Criteria.
Resultaten
Op de datum van de klinische afsluiting op 25 juli 2024 ontvingen 23 patiënten (52,2% mannen; mediane leeftijd 64 jaar (variërend van 52 tot 77 jaar)) met RRMM KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 en 9 DL3). De mediane follow-upduur was 13,7 maanden (variërend van 2,1 tot 35,2 maanden). Patiënten hadden gemiddeld 5 eerdere behandelingen ondergaan (variërend van 2 tot 11). 91,3% (21/23) was drievoudig refractair en 26,1% (6/23) vijfvoudig refractair. 65,2% (15/23) had een cytogenetisch profiel met een hoog/ultrahoog risico.
Bij 60,9% (14/23) van de patiënten werd bij aanvang EMD vastgesteld, waaronder 7 extramedullaire extraossale (EM-E), 5 extramedullaire botgerelateerde (EM-B) en 2 patiënten met beide vormen.
In de EMD-groep hadden 5 patiënten (5/14, 35,7%) geen hematologisch meetbare indicatoren, en de respons werd geëvalueerd met PET-CT.
De algehele hematologische responsratio (ORR) was 100,0% (18/18), met een sCR/CR-ratio van 88,9% (16/18) en een VGPR-ratio van 11,1% (2/18). De mediane tijd tot de eerste respons was 1,2 maanden (N=18, bereik 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 maand), en de mediane tijd tot CR/sCR was 2,7 maanden (N=16, bereik 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 maanden). Van de 19 patiënten bij wie MRD kon worden geëvalueerd, was 100% MRD-negatief (10-5), en de MRD-negatieve ratio na 6 en 12 maanden was respectievelijk 80,0% (8/10) en 100,0% (3/3).
De PET-ORR van EMD-patiënten was 85,7% (12/14), inclusief 64,3% (9/14) complete metabole respons (CMR), 21,4% (3/14) partiële metabole respons (PMR) en 14,3% (2/14) stabiele metabole ziekte (SMD). Respectievelijk 64,3% (9/14) en 50,0% (7/14) van de EMD-patiënten vertoonden een reductie van > 50% en > 75% in de grootte van de plasmacytomen in de weke delen. Bij de 5 EMD-patiënten zonder hematologisch meetbare indicatoren was de PET-ORR 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR en 1 SMD).
De mediane responsduur (DOR) werd niet bereikt (NR). De progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) na 6 maanden waren respectievelijk 86,5% (73,4–100) en 86,2% (72,8–100). Na 12 maanden waren de PFS en OS respectievelijk 75,3% (58,4–97,0) en 86,2% (72,8–100). De mediane PFS en OS waren NR.
In totaal zijn er 4 sterfgevallen geweest, waaronder 2 tijdens het onderzoek die als therapiegerelateerd werden beschouwd (beide aan ernstige longontsteking), en 2 sterfgevallen als gevolg van de ziekte van Parkinson.
CRS en ICANS werden respectievelijk gezien bij 21/23 (91,3%, graad 3/4 4,3%) en 5/23 (21,7%, graad 3/4 8,7%). De mediane tijd tot het ontstaan van CRS was 5 dagen (bereik 1-9) met een mediane duur van 4 dagen (bereik 1-15). De mediane tijd tot het ontstaan van ICANS was 10 dagen (bereik 8-23) met een mediane duur van 3 dagen (bereik 1-9). Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen.
Het aantal kopieën (VCN) van KQ-2003 CAR+ T-cellen liet zien dat de mediane Tmax respectievelijk 14,0, 11,5 en 9,0 dagen bedroeg in DL1, DL2 en DL3. De mediane Cmax was 140,6, 168,2 en 83,9 kopieën/µg DNA met een lange persistentieduur. Bij patiënten met een follow-up van 6 en 12 maanden had respectievelijk 66,7% (10/15) en 62,5% (5/8) detecteerbare CAR+ T-cellen in het perifere bloed.
Conclusies
De BCMA/CD19-dubbelgerichte CAR-T-therapie KQ-2003 vertoonde een vroege, diepe en duurzame respons bij RRMM met een acceptabel veiligheidsprofiel. Belangrijker nog, de therapie toonde veelbelovende werkzaamheid bij EMD-patiënten, waaronder de klinisch onbehandelbare EM-E, wat verder onderzoek verdient.
Momenteel lopen er in China veel andere klinische onderzoeken naar CAR-T-therapie, en er wordt nog gezocht naar patiënten. Voor advies over nieuwe geneesmiddelen en technologieën kunt u contact opnemen met de internationale afdeling van het Beijing South Region Oncology Hospital.
Telefoonnummer: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Referenties
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Geplaatst op: 26 november 2024