Wat is CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell)?
Laten we eerst eens kijken naar het menselijk immuunsysteem.
Het immuunsysteem bestaat uit een netwerk van cellen, weefsels en organen die samenwerken om het lichaam te beschermen. Een van de belangrijke cellen die hierbij betrokken zijn, zijn witte bloedcellen, ook wel leukocyten genoemd. Deze bestaan in twee basistypen die zich verenigen om ziekteverwekkende organismen of stoffen op te sporen en te vernietigen.
De twee basistypen leukocyten zijn:
Ø fagocyten, cellen die binnendringende organismen verteren.
Ø lymfocyten, cellen die het lichaam in staat stellen eerdere indringers te onthouden en te herkennen, en die het lichaam helpen deze te vernietigen.
Een aantal verschillende celtypen worden als fagocyten beschouwd. Het meest voorkomende type is de neutrofiel, die voornamelijk bacteriën bestrijdt. Als artsen zich zorgen maken over een bacteriële infectie, kunnen ze een bloedtest aanvragen om te zien of een patiënt een verhoogd aantal neutrofielen heeft als gevolg van de infectie. Andere typen fagocyten hebben hun eigen taken om ervoor te zorgen dat het lichaam op de juiste manier reageert op een specifiek type indringer.
Er zijn twee soorten lymfocyten: B-lymfocyten en T-lymfocyten. Lymfocyten ontstaan in het beenmerg en blijven daar ofwel om te rijpen tot B-cellen, ofwel vertrekken ze naar de thymusklier, waar ze rijpen tot T-cellen. B-lymfocyten en T-lymfocyten hebben verschillende functies: B-lymfocyten zijn als het militaire inlichtingensysteem van het lichaam, dat hun doelen opspoort en verdedigingsmechanismen inzet om ze aan te vallen. T-cellen zijn als de soldaten, die de indringers vernietigen die het inlichtingensysteem heeft geïdentificeerd.
Het immuunsysteem bestaat uit een netwerk van cellen, weefsels en organen die samenwerken om het lichaam te beschermen. Een van de belangrijke cellen die hierbij betrokken zijn, zijn witte bloedcellen, ook wel leukocyten genoemd. Deze bestaan in twee basistypen die zich verenigen om ziekteverwekkende organismen of stoffen op te sporen en te vernietigen.
De twee basistypen leukocyten zijn:
Ø fagocyten, cellen die binnendringende organismen verteren.
Ø lymfocyten, cellen die het lichaam in staat stellen eerdere indringers te onthouden en te herkennen, en die het lichaam helpen deze te vernietigen.
Een aantal verschillende celtypen worden als fagocyten beschouwd. Het meest voorkomende type is de neutrofiel, die voornamelijk bacteriën bestrijdt. Als artsen zich zorgen maken over een bacteriële infectie, kunnen ze een bloedtest aanvragen om te zien of een patiënt een verhoogd aantal neutrofielen heeft als gevolg van de infectie. Andere typen fagocyten hebben hun eigen taken om ervoor te zorgen dat het lichaam op de juiste manier reageert op een specifiek type indringer.
Er zijn twee soorten lymfocyten: B-lymfocyten en T-lymfocyten. Lymfocyten ontstaan in het beenmerg en blijven daar ofwel om te rijpen tot B-cellen, ofwel vertrekken ze naar de thymusklier, waar ze rijpen tot T-cellen. B-lymfocyten en T-lymfocyten hebben verschillende functies: B-lymfocyten zijn als het militaire inlichtingensysteem van het lichaam, dat hun doelen opspoort en verdedigingsmechanismen inzet om ze aan te vallen. T-cellen zijn als de soldaten, die de indringers vernietigen die het inlichtingensysteem heeft geïdentificeerd.
CAR-T-celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-celtherapie): dit is een vorm van adoptieve cellulaire immunotherapie (ACI). De T-cellen van de patiënt brengen CAR tot expressie door middel van genetische reconstructietechnologie. Hierdoor zijn de effector-T-cellen gerichter, dodelijker en langduriger dan conventionele immuuncellen. Ze kunnen de lokale immunosuppressieve microomgeving van de tumor overwinnen en de immuuntolerantie van de gastheer doorbreken. Dit is een specifieke immuunceltherapie tegen tumoren.
Het principe van CAR-T-cellen is om de "normale versie" van de eigen immuun-T-cellen van de patiënt te isoleren en deze genetisch te modificeren. Vervolgens worden in vitro tumorspecifieke, op doelwitten gerichte, "chimerische antigeenreceptoren" (CAR) samengesteld. Deze gemodificeerde T-cellen worden vervolgens terug in het lichaam van de patiënt geïnfuseerd. De nieuwe, gemodificeerde celreceptoren fungeren als een soort radarsysteem dat de T-cellen helpt kankercellen te lokaliseren en te vernietigen.
Het voordeel van CART bij BPIH
Vanwege de verschillen in de structuur van het intracellulaire signaaldomein zijn er vier generaties CAR ontwikkeld. Wij gebruiken de nieuwste generatie CAR.
1stGeneratie: Er was slechts één intracellulaire signaalcomponent en het tumorremmende effect was gering.
2ndGeneratie: Aan de basis van de eerste generatie werd een co-stimulerend molecuul toegevoegd, waardoor het vermogen van T-cellen om tumoren te doden werd verbeterd.
3rdGeneratie: Dankzij de tweede generatie CAR is het vermogen van T-cellen om tumorproliferatie te remmen en apoptose te bevorderen aanzienlijk verbeterd.
4thGeneratie: CAR-T-cellen kunnen betrokken zijn bij de eliminatie van tumorcellen door de stroomafwaartse transcriptiefactor NFAT te activeren, wat leidt tot de aanmaak van interleukine-12 nadat de CAR het doelantigeen herkent.
Behandelingsprocedure
1) Isolatie van witte bloedcellen: De T-cellen van de patiënt worden geïsoleerd uit het perifere bloed;
2) Activering van T-cellen: magnetische kralen (kunstmatige dendritische cellen) bedekt met antilichamen worden gebruikt om T-cellen te activeren;
Transfectie: T-cellen worden genetisch gemodificeerd om CAR in vitro tot expressie te brengen.
3) Amplificatie: De genetisch gemodificeerde T-cellen worden in vitro vermenigvuldigd.
4) Chemotherapie: De patiënt wordt voorafgaand aan de T-celreïnfusie behandeld met chemotherapie;
5) Re-infusie: Genetisch gemodificeerde T-cellen worden terug in de patiënt geïnfuseerd.
Voordelen:
1)CAR T-cellen zijn zeer gericht en kunnen tumorcellen effectiever doden dankzij hun specifieke antigeenbinding.
2)CAR-T-celtherapie vereist minder tijd. CAR-T-cellen hebben de kortste kweektijd nodig omdat er minder cellen nodig zijn voor hetzelfde behandelingseffect. De in-vitro-kweekcyclus kan worden verkort tot 2 weken, waardoor de wachttijd aanzienlijk wordt verkort.
3)CAR kan niet alleen peptide-antigenen herkennen, maar ook suiker- en lipide-antigenen, waardoor het doelbereik van tumorantigenen wordt vergroot. CAR T-therapie is bovendien niet beperkt tot de eiwitantigenen van tumorcellen. CAR T kan de suiker- en lipide-antigenen van tumorcellen gebruiken om antigenen in meerdere dimensies te identificeren.
4)CAR-T heeft een zekere mate van reproduceerbaarheid over een breed spectrum. Omdat bepaalde locaties in meerdere tumorcellen tot expressie komen, zoals EGFR, kan een CAR-gen voor dit antigeen, eenmaal geconstrueerd, breed worden ingezet.
5)CAR T-cellen hebben een immuungeheugenfunctie en kunnen lange tijd in het lichaam overleven. Dit is van groot klinisch belang voor het voorkomen van tumorrecidief.